Genotipo e fenotipo

Il fenomeno della dominanza ha una interessante conseguenza: posto che a⁺  sia dominante su a-, gli individui a- a+e a+a+ risulteranno identici nell'aspetto e nel comportamento, ma diversi come riproduttori. In tal caso si introduce la distinzione tra fenotipo e genotipo, cioè tra apparenza esterna e consistenza genetica. Questa distinzione ha grande importanza pratica in tutti i casi in cui l'allele di un gene provoca serie menomazioni se portato in doppia dose e nessun danno se portato in singola dose.

Un esempio di individui con fenotipo eguale e genotipo diverso ci è fornito da taluni gatti affetti da sordità causata da un allele recessivo portato in omozigosi (u - u - ). Incrociando tali gatti con gatti a udito normale (u u ) si ottiene una cucciolata di gattini eterozigoti (u - u +) che presentano lo stesso fenotipo del genitore a udito normale (e quindi odono bene) ma genotipi diversi. Infatti incrociati tra loro essi produrranno 2/4 di eterozigoti a udito normale, 1/4 di eterozigoti affetti da sordità congenita, 1/4 di omozigoti a udito normale (fig)

Può verificarsi anche che un allele controlli non un carattere ma il modo di reagire a certe sollecitazioni ambientali, vale a dire la norma di reazione. A parità di genotipo gli individui esposti a condizioni medie svilupperanno un certo fenotipo, e altri esposti a condizioni estreme svilupperanno fenotipi diversi

Per la specie umanas ono noti moltissimi geni che si presentano con alleli diversi. Alcuni specificano sostanze riconoscibili solo attraverso analisi sierologiche e hanno prevalente interesse antropologico. Altri geni invece specificano sostanze con attività catalitiche importanti, le cui mutazioni causano anomalie o malattie anche gravi ed hanno quindi interesse per la patologia.

Prenderemo qui in esame quei geni che specificano alcuni sistemi di 'gruppi' sanguigni. Questi gruppi derivano le loro attività da porzioni di macromolecole che sporgono dalla superficie della membrana plasmatica dei globuli rossi e possono scatenare reazioni immunitarie se vengono a contatto col sistema immunopoietico di un individuo di gruppo diverso. I gruppi sanguigni sono gli antigeni di membrana dei globuli rossi.

Il più noto sistema di gruppi sanguigni, indicato con AB0, è specificato da un gene I che si presenta con tre alleli; l'allele I₀ specifica la sostanza del gruppo sanguigno 0; l'allele I_A la sostanza del gruppo A; l'allele I_B la sostanza del gruppo B. Sia I_A sia I_B sono dominanti rispetto a I₀, sicché solo l'omozigote I₀I₀ specifica la sostanza 0 e il fenotipo 0; mentre I_AI_A e I_AI₀ specificano il fenotipo A e I_BI_B e I_BI₀ specificano il fenotipo B; infine l'eterozigote IAIB produce entrambe le sostanze A e B, e specifica quindi il fenotipo AB.

Stando così le cose, due coniugi rispettivamente di gruppo B e di gruppo AB possono avere prole di gruppo B e AB se il primo è omozigote  (I_BI_B) ovvero prole di gruppo A, AB e B se il primo è eterozigote (I_BI₀) (si osservi la tabella a lato)

Un altro sistema di gruppi sanguigni umani viene indicato con la sigla Rh. Esso consta di tre geni D C E strettamente associati e disposti, nell'ordine indicato, sul cromosoma 1, che è il più grande del cariotipo umano.

Ciascuno dei tre geni è presente nelle popolazioni umane con più alleli (D,d,d ; C,c,c ; E,e,e); di questi alleli quello che più conta è D il quale specifica una proteina con forte potere antigenico nonché il fenotipo Rh (Rh positivo), mentre l'allele d, come tutti gli altri elencati, ha potere antigenico molto basso e produce il fenotipo Rh (Rh negativo).

Il cosiddetto fattore Rh+ specificato da D è responsabile della incompatibilità materno-fetale che può insorgere allorchè una donna dd (=Rh-), sensibilizzata nel corso di una precedente gravidanza da un feto Dd (=Rh⁺) rimane nuovamente incinta di un feto Dd (=Rh⁺); in tal caso la madre può danneggiare il nascituro con gli anticorpi elaborati in precedenza (fig.).

La genetica dei gruppi sanguigni è stata indagata a fondo da quando le trasfusioni di sangue sono diventate pratica comune in medicina: lo stabilire la compatibilità dei gruppi sanguigni del donatore e del ricevitore evita incidenti pericolosi, come ha indicato fin dal 1901 il medico viennese Karl Landsteiner.

Grande attenzione è stata rivolta anche al sistema degli antigeni di membrana dei tessuti, e in particolare al sistema maggiore di incompatibilità (sigla MHS), allo scopo di prevenire fenomeni di rigetto a seguito di trapianto di organi. Il sistema comprende 4 geni (A, B, C, D) che complessivamente contano oltre 100 alleli. L'enorme numero dei fenotipi possibili fa sì che una limitata compatibilità si può riscontrare solo tra stretti congiunti.

Il problema del rigetto dell'organo oggi viene risolto ricorrendo a farmaci che riducono le reazioni immunitarie.

 Le mutazioni genetiche che coinvolgono la funzionalità delle molecole enzimatiche sono state studiate con grande attenzione sin dall'inizio del Novecento poichè esse si ripercuotono in modo più o meno grave sulla salute di chi le porta.

Almeno due casi del genere riguardano il catabolismo dell'amminoacido tirosina, normale componente della dieta, il quale viene utilizzato sia per la sintesi del pigmento melanico (cioè nero) della pelle e dei suoi derivati nonché dello strato sottostante la retina, sia come combustibile per la respirazione cellulare.

L'albinismo è dovuto a cattivo funzionamento dell'enzima per la sintesi del pigmento melanico, dipendente da un allele recessivo c-. Esso è conosciuto per un anfibio messicano, l'axolotl, per il pavone, per la tortora, per il topolino domestico, per il criceto, per il ratto, per il gatto e altri vertebrati uomo compreso. L'albino è sempre un omozigote recessivo c- c-. La prole di due individui albini sarà sempre e solo albina, come avviene per i topolini e i ratti di laboratorio, la prole di un individuo albino e di uno con pigmentazione normale (genotipo C C) mostrerà sempre fenotipo pigmentato e genotipo eterozigote (C c-)

 Se per cause genetiche viene a mancare uno degli enzimi che interviene nella fase terminale del processo di sintesi della tirosina, insorge un'anomalia piuttosto rara che consiste nell'escrezione con l'urina di una sostanza l' 'alcaptone' che all'aria diventa nera. L'alcaptonuria si manifesta solo negli omozigoti recessivi; provoca solo fastidio, ma in età avanzata può produrre l'artrite a causa dell'accumulo dell'alcaptone nelle cartilagini e nelle ossa che assumono un color nero.

Altre deficienze enzimatiche a base genetica causano guai più seri.

La fenilchetonuria, ad esempio, deriva dall'inattività dell'enzima che inizia la demolizione dell'amminoacido fenilalanina. Allorché questo amminoacido viene assunto con gli alimenti in quantità superiore a quella occorrente per la sintesi proteica, esso si accumula nel sangue e viene quindi convertito in sostanze diverse, tra le quali il fenilchetone (= acido fenilpiruvico). I prodotti dell'anomalo metabolismo della fenilalanina intossicano seriamente il sistema nervoso centrale e ne danneggiano lo sviluppo.

I danni dovuti a tale deficienza enzimatica cominciano a farsi sentire dopo la nascita: se essa viene diagnosticata subito e se al neonato viene imposta una dieta povera in fenilalanina - dieta che dovrà essere rispettata per tutto il resto della vita - i danni al sistema nervoso saranno limitati o evitati, in caso contrario il portatore dell'allele difettoso in omozigosi risulterà affetto da grave idiozia.

Lo studio della trasmissione di malattie e anomalie ereditarie che affliggono l'uomo poco aggiunge alla comprensione della genetica formale. Tuttavia le conoscenze in proposito sono utili per due motivi. Perché permettono al medico di proteggere chi le porta dalle conseguenze più gravi e perché in base ad esse i 'portatori sani' - cioè gli eterozigoti, potenziali trasmettitori del danno genetico - possono decidere consapevolmente sulla procreazione.

Le mutazioni che si ripercuotono sulla struttura delle proteine connettivali risultano invece dominanti poiché la presenza di una metà di materiali anomali basta a modificare la morfologia e il funzionamento dei legamenti e dello scheletro.

Due casi verranno qui presentati. La condrodistrofia che altera la funzionalità di quelle cartilagini che vengono poi sostituite da tessuto osseo e causano una forma di nanismo che compare presso molti mammiferi: i gatti persiani, i cani bassotti, i cani pechinesi, i bulldog, i bovini niata e l'uomo. I portatori di un allele per la condrodistrofia presentano un anomalo accrescimento delle cartilagini epifisarie e/o delle cartilagini della base cranica e di conseguenza una irregolare osteogenesi. I danni sono circoscritti allo scheletro, per il resto i nani condrodistrofici sono d'intelligenza vivace e spesso longevi. L'aracnodattilia si manifesta con un insieme di difetti che si ripercuotono sullo sviluppo delle ossa lunghe che sono esageratamente sviluppate, sui legamenti che sono molto lassi, sulla vista che viene danneggiata dal fatto che la lente cristallina mal sostenuta si sposta in basso. Il più famoso personaggio affetto da aracnodattilia è stato Abramo Lincoln; non è raro che i giocatori di pallacanestro vengano scelti tra i portatori di questo allele ai quali peraltro gli sports pesanti non si addicono.

Un esempio di individui che a parità di genotipo presentano fenotipo variabile ci è fornito dai gatti siamesi che sono omozigoti per un allele tyr∆ Questo allele specifica una variante della tirosinasi che ossida la tirosina a melanina. Questa tirosinasi è attiva solo a temperatura inferiore a 33°C circa, mentre è inattivo a temperature superiori. Per simile funzionamento della fabbrica del pigmento, in questi animali le orecchie e il muso, che di regola sono più freddi, sono anche scuri, e altrettanto vale per la coda, e le zampe. Anche la groppa è più scura del ventre.

Questa variante della tirosinasi fa sì che i giovani gattini tenuti al caldo e ben protetti siano quasi albini, i vecchi maschi che affrontano le fredde notti invernali hanno molto pelo scuro o, se si preferisce, presentano fenotipo bruno scuro.

Gli esseri umani che hanno ereditato il fenotipo dominante fragilità ossea, se hanno la fortuna di trascorrere l'infanzia e l'adolescenza in ambiente tranquillo e non traumatizzante, se la caveranno bene (nell'adulto il difetto tende a correggersi), altrimenti diventeranno clienti assidui degli ortopedici. 

Effetti dell'incrocio fra individui sani ma entrambi portatore di una malattia

Ereditarietà del fattore Rh

Alligatore albino dello zoo di New Orleans